血管為何會衰老？長壽基因在作祟

靈長類動物動脈血管衰老的細胞分子機制研究 圖片來源：中科院動物所

心血管疾病被稱為人類健康“第一大殺手”，據推算中國心血管病現患人數超2.9億人。血管衰老是導致心血管疾病的主要因素之一，那麼，導致血管衰老的原因又是什麼？5月5日，中國學者發表在《自然—通訊》雜誌的一項研究首次繪製了靈長類動脈血管衰老的單細胞基因表達圖譜，揭示了長壽基因FOXO3A的表達下調是血管衰老的驅動力。

論文通訊作者、中國科學院動物研究所研究員曲靜告訴《中國科學報》，伴隨衰老而發生的血管結構和功能的退行性改變是導致心血管疾病的主要危險因素。但是，由於不同來源的血管壁細胞存在高度異質性，過去的研究中尚未明確人類老年血管的細胞組成和分子特徵，這制約了人們對血管衰老機制的理解和相關疾病干預手段的發展。

在這一研究中，研究人員首先對年輕和年老食蟹猴的主動脈弓和冠狀動脈血管進行了組織學分析。通過大尺度電鏡三維重構等技術，研究人員發現，年老血管呈現血管壁增厚、鈣化、纖維化以及血管內皮細胞減損等衰老特徵。

雖然都是人類動脈粥樣硬化的易感部位，但負責為身體大多數臟器供血的主動脈和為心臟供血的冠狀動脈兩者的衰老速度不同、細胞組成不同、生理特性也存在差別。為了克服組織和細胞異質性這一難題，進一步明確衰老伴隨的不同類型血管細胞的分子改變，研究人員利用單細胞轉錄組測序技術繪製了主動脈弓和冠狀動脈的內皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞等血管細胞類型的基因表達圖譜，並鑒定出8種可區分主動脈和冠狀動脈細胞的新型分子標誌物。

衰老伴隨的差異基因表達網路分析顯示，轉錄因子FOXO3A（長壽基因FOXO3A編碼的蛋白產物）是調控動脈血管差異表達基因網路的關鍵分子節點。FOXO3A在6種衰老的血管壁細胞中表達均下調，是靈長類動脈血管衰老的重要特徵。

之後，通過結合胚胎幹細胞基因編輯和定向誘導分化技術，研究人員獲得了靶向敲除FOXO3A基因的人類血管內皮細胞。與未敲除FOXO3A基因的野生型細胞相比，FOXO3A缺失的血管內皮細胞表現出增殖、遷移和成管等能力的退化。在被移植到小鼠的缺血後肢中后，FOXO3A缺失的人內皮細胞的血管修復能力較野生型細胞也顯著降低。

考慮到嚙齒類動物和靈長類動物在血管生物學和衰老特性方面存在差異，研究團隊選擇生理結構更為接近人類的食蟹猴為研究對象。這也是國際上首次報道靈長類血管衰老的單細胞圖譜，解析了靈長類血管衰老過程中細胞組成和分子特徵的變化規律。

隨著全球人口結構快速老齡化，衰老研究成為關注的熱點。FOXO3A是衰老遺傳學研究領域中一個“明星”基因，其遺傳多態性與人類的健康長壽密切相關。在此次研究中，研究人員首次證實了FOXO3A對於維持靈長類動脈血管穩態的重要作用。

該項研究的共同通訊作者為中國科學院動物研究所研究員曲靜、劉光慧和北京大學教授湯富酬。2019年，這一聯合研究團隊曾在《細胞—幹細胞》報告，利用基因編輯技術獲得了世界上首例FOXO3A遺傳增強型人血管細胞。與FOXO3A缺失的血管細胞相反，FOXO3A增強型細胞的血管修復能力顯著增強，為通過再生醫學治療血管退行性疾病提供了優質的細胞移植材料。

該項研究由中國科學院幹細胞與再生醫學創新研究院、中國科學院動物研究所、中國科學院北京基因組研究所、北京大學、中國科學院生物物理研究所、中國科學院自動化研究所、首都醫科大學宣武醫院等機構合作完成。中國科學院北京基因組研究所研究員張維綺、北京大學博士研究生張書、中國科學院動物研究所博士研究生顏鵬澤和北京大學博士研究生任傑為並列第一作者。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-020-15997-0