香港癌症研究新突破，兩大醫學院新研究榮登國際期刊| GeneOnline News – 基因線上 GeneOnline
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香港現存的 2 所醫學院 — 香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）和香港中文大學醫學院（港中大醫學院）近日在癌症研究領域都有突破性論文發表。前者的研究團隊發現，從 γδT 細胞（Gamma delta T cells）中提取的外泌體（Exosomes）不僅能夠直接攻擊腫瘤細胞，在開發為腫瘤疫苗時亦能有效誘導腫瘤特異性免疫反應。後者的研究人員則觀察到胃癌病人的胃黏膜中存在大量咽峽炎鏈球菌（Streptococcus anginosus），並在後續的小鼠實驗中確立其致癌機制，對探索人類胃癌的發病過程以及開發創新臨床干預措施有重大幫助。
外泌體是由生物細胞所分泌出來的雙層膜奈米級小囊泡，早在 1980 年代發現之初，科學家原認為外泌體只是細胞的廢棄物。然而，近年的科學發現已證實外泌體內可以蘊含 DNA、RNA、醣類、脂質、蛋白質等活性生物物質，能夠幫助細胞之間傳遞訊號、促進組織再生。考慮到外泌體可以保護疫苗成分免受降解，也可以增強抗原呈現細胞（Antigen presenting cells）對抗原的攝取，從而增強免疫反應，目前已有研究將外泌體用於開發癌症疫苗。
港大醫學院此次研究的對象是由人類 γδT 細胞產生的外泌體（γδ-T-Exos）。γδT 細胞是 T 細胞之中一種較稀有且特殊的類型，不僅能直接毒殺腫瘤細胞，也能釋放細胞激素（Cytokines）以調節其他免疫細胞功能，驅使它們對腫瘤細胞發動攻擊。研究團隊發現，γδ-T-Exos 具有雙重抗腫瘤活性，當中包含的細胞毒性分子和免疫刺激分子，可以直接殺死小鼠模型中的腫瘤細胞，同時刺激其免疫系統。另外，γδ-T-Exos 可用作免疫佐劑（Immunologic adjuvant），提高免疫系統識別和攻擊腫瘤細胞的能力。再者，研究人員證實，將腫瘤相關抗原載入外泌體中製成腫瘤疫苗，比起單使用外泌體能更有效促進腫瘤特異性 T 細胞反應，誘導腫瘤細胞死亡。
港大團隊的研究成果早前已於《細胞外囊泡雜誌》（Journal of Extracellular Vesicles）中發表。負責領導這項研究的港大醫學院臨床醫學院兒童及青少年科學系涂文偉教授特別提到，用作製備癌症疫苗的外泌體不論是取自相同個體（Autologous）還是不同個體（即「同種異體」，Allogeneic），疫苗在小鼠模型中的抗腫瘤效果都大致相近。考慮到同種異體的外泌體產品適合集中批量和標準化生產，省卻自體產品繁複的客製化生產過程，加上 γδ-T-Exos 的雙重抗腫瘤活性，意味著這種外泌體疫苗日後有望投入量產，成為癌症防治的新利器。
以 2021 年整體新發個案計算，胃癌是全球第 5 大癌症，亦是香港第 6 大癌症（台灣則為第 8 大）。目前已知幽門螺旋菌感染是胃癌的主要風險因素，而港中大過去的研究也曾估計全球約有 44 億人感染幽門螺旋菌，單在亞洲地區就有超過一半人口是帶菌者。然而，在眾多受感染者中，最終確實患上胃癌的也只占當中大約 1-3%。多年來，醫學界一直嘗試探究除幽門螺旋菌外，會否有其他存在於胃部的微生物群與腫瘤形成和生長有關，然而始終未能找到確切答案。
此次研究由港中大和新加坡南洋理工大學團隊合作進行，主要是分析胃炎、胃癌前期病變及胃癌病人的胃部微生物群，研究人員在這幾類病人的胃黏膜中大量發現 5 種常見口腔病原體，當中包括咽峽炎鏈球菌。這種細菌常見於口腔、鼻咽、胃腸道和陰道，可以引起不同的侵襲性感染。例如咽喉炎、牙周病、牙肉發炎等。此外，由於咽峽炎鏈球菌可以適應 pH 3-5 酸性較高的環境，所以當細菌隨著唾液流到胃部，它們可以在胃黏膜中存活，黏附其上並繁殖生長。按團隊的實驗室數據推估，約有 50-70% 的中國人的胃黏膜內可以檢測到咽峽炎鏈球菌感染，顯著高於幽門螺旋菌的感染率（約 40%）。
研究團隊發現，實驗小鼠在感染咽峽炎鏈球菌後，很快就會出現急性胃炎，然後發展成慢性和萎縮性胃炎、組織化生（Metaplasia，即某種已分化細胞受刺激而轉化為另一種細胞）和細胞異常增生（Dysplasia）等。研究人員繼而探究相關的癌變機制，發現咽峽炎鏈球菌的表面蛋白 TMPC 與胃部的上皮細胞受體 ANXA2 產生直接相互作用，使咽峽炎鏈球菌可以在胃黏膜中繁殖，並啟動 MAPK 信號通路（MAPK signalling pathway），從而誘發癌變。
整體而言，此研究證明了咽峽炎鏈球菌感染與胃癌存在因果關係，由自發性胃炎開始，繼而引發胃黏膜萎縮、腸上皮化生到細胞異常增生等一系列胃癌前期病變。再者，感染咽峽炎鏈球菌會損害胃黏膜屏障功能、減少胃中其他益生菌的數量和促使細胞增殖，令腫瘤更易生長。整項研究歷時超過 5 年，成果於 2024 年 2 月於《細胞》（Cell）中發表，是港中大首份主理的研究論文登上這份頂尖生命科學期刊。
研究通訊作者，中大消化疾病研究所所長于君教授表示，團隊下一階段的研究將以咽峽炎鏈球菌作為治療目標，透過抑制此菌生長，減低胃炎及胃癌風險。另一位通訊作者、港中大前任校長、現任新加坡南洋理工大學李光前醫學院院長及高級副校長（健康與生命科學）沈祖堯教授則指出，此項研究發現胃癌患者的胃黏膜存在大量咽峽炎鏈球菌，為理解胃癌發病機制開拓了全新方向。更值得關注的是，倘若同時感染咽峽炎鏈球菌和幽門螺旋菌，發生癌前病變和胃癌的風險更會顯著升高。他又提到由於咽峽炎鏈球菌常見於口腔中，所以保持良好口腔衛生、防治牙周病和清理牙石或有助減低胃炎發生的機會。
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